For Byzantium var XIV og XV århundre imperiets nedgang. Hun mistet en betydelig del av sine enorme beholdninger. Landet ble rystet av interne stridigheter og borgerkrig. Ved å utnytte disse problemene nådde tyrkerne Donau. Som et resultat ble Byzantium omringet på alle sider. Tiden for imperiets sammenbrudd nærmet seg.
Ikke bare interne stridigheter bidro til å svekke kraften til Byzantium. Det tidligere store imperiet ble også revet fra hverandre av kampen mellom tilhengere og motstandere av alliansen med den katolske kirken. Ideen om en slik avtale ble støttet hovedsakelig av representanter for den politiske eliten. De mest framsynte bysantinske politikerne mente at imperier ikke kunne overleve uten hjelp fra Vesten. Herskerne i Byzantium forsøkte å forene kirkens forskjellige grener, ut fra praktiske og økonomiske hensyn.
Tvistene om forholdet til Roma ble ledsaget av den økonomiske nedgangen i Byzantium. Imperiets viktigste by, Konstantinopel, kjent i dag som Istanbul, var et trist syn på slutten av 1300-tallet. Her hersket ødeleggelse og tilbakegang, befolkningen ble stadig redusert. Nesten all jorda som var egnet til jordbruk, gikk tapt. Imperiet manglet våpen og mat. En elendig tilværelse ventet det svekkede imperiet i fremtiden.
Vinteren 1452 hadde den krigslignende tyrkiske hæren okkupert utkanten av Konstantinopel. Men et alvorlig angrep på byen begynte først i april året etter. 29. mai trengte tyrkiske tropper endelig inn i Konstantinopel gjennom de minst befestede portene. Byens forsvarere, ledet av keiser Konstantin selv, ble tvunget til å flykte til sentrum av hovedstaden.
Mange av forsvarerne klarte å søke tilflukt i Hagia Sophia. Men beskyttelsen til de hellige reddet ikke forsvarerne til Konstantinopel fra de tyrkiske soldatene. Angriperne undertrykte brutalt all motstand fra innbyggerne i byen og overhalet dem hvor som helst. Keiseren ble drept i kamp, og byen ble fullstendig plyndret. Tyrkerne sparte verken innbyggerne i Konstantinopel eller de ortodokse helligdommene. Deretter ble Hagia Sophia omgjort til en moske av erobrerne.
I slutten av mai 1453 falt Konstantinopel endelig under slag av tyrkiske tropper. Etter å ha eksistert siden 395, opphørte Byzantium, lenge ansett som det "andre Roma", å eksistere. Dette var slutten på en enorm periode i verdenshistorie og kultur. For de fleste av folket i Asia og Europa var denne hendelsen et vendepunkt. Tiden er kommet for oppgangen til det osmanske riket og etableringen av tyrkisk styre over et enormt territorium.
Tyrkernes erobring av Konstantinopel og bysantiets fall opprørte hele Europa. Denne hendelsen ble av mange ansett for å være den største i det siste årtusenet. Noen europeiske statsmenn var imidlertid overbevist om at Byzantium fremdeles ville være i stand til å komme seg etter sjokket og absolutt ville gjenopplive sammen med tradisjonene til ortodoksi. Ytterligere historie viste at dette ikke skjedde.
